來源：醫藥時間醫藥時間?
自2010年以來，針對腫瘤免疫療法的臨床捷報頻傳，引起科學界和資本界濃厚的興趣。
今天，我們就繼續來聊一聊腫瘤免疫療法研究方向之基于免疫檢查點抑制劑的免疫組合療法。
免疫檢查點抑制劑（anti-PD-1/L1或anti-PD-1/anti-CTLA-4）可以與化療、靶向療法、其他免疫檢查點抑制劑、免疫共刺激因子和CAR-T療法構成組合療法，一方面是增強PD-(L)1的療效，另一方面也是目前克服PD-(L)1耐藥的主要策略。
簡而言之，基于免疫檢查點抑制劑的免疫組合療法就是：PD-(L)1+X。這里X將是一大批不同的東西，并且它將更加個性化，具體取決于腫瘤類型。
雙重阻斷療法：同時阻斷CTLA-4和PD-1
已知，CTLA-4與CD28競爭CD80/CD86配體，從而阻斷CD28共刺激信號，而CD28信號是T細胞活化和效應體功能強大所必需的。
同時阻斷PD-1和CTLA-4增加黑色素瘤中T細胞浸潤并減少Treg（調節性T細胞）和骨髓源抑制細胞數量，可進一步提高黑色素瘤患者的總生存率，這在PD-L1高表達的患者中變現更明顯。
目前，抗CTLA4和PD-1的雙重阻斷療法已經在治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌方面已經取得了成功，并且獲得了FDA批準。
2015年，Ipilimumab（抗CTLA-4）和Nivolumab（抗PD-1）聯合治療晚期黑色素瘤獲得FDA批準。
基于III期試驗數據顯示，與單獨使用兩種藥物相比，Ipilimumab和Nivolumab聯合使用，一方通過阻滯上調對T細胞的啟動控制，一方則改變腫瘤微環境，最后在晚期黑色素瘤患者中表現出前所未有的58％的反應率和11.5％的完全緩解率，從而也增加了臨床采用組合療法的合理性。
當然，與此同時，該組合也帶來了更為頻繁的不良反應：24%的患者甲狀腺受到影響，垂體功能障礙（主要是垂體炎）者占9%，出現腎上腺功能不全（AI）者占4%，這一結果明顯高于Nivolumab單藥治療組。
Ipilimumab和nivolumab治療提高了反應率和完全緩解率
抗LAG3+抗PD-1協同增強抗腫瘤免疫作用
淋巴細胞活化基因3（LAG-3）被證明是一種免疫抑制受體，通常在活化的傳統T細胞、TREG細胞、B細胞和漿細胞樣樹突狀細胞上表達。LAG-3調控一個限制T細胞激活的檢查點通路
一直認為的MHC-II是LAG-3的主要配體
LAG-3和PD-1受體在黑色素瘤的腫瘤浸潤淋巴細胞上過度表達和/或同時表達。目前已證明，同時阻斷LAG-3和PD-1可協同恢復T細胞活化，增強抗腫瘤免疫。
在百時美施貴寶公司開展的1/2a期研究中，聯合使用二者的抗體藥物（[BMS- 986016]+[Nivolumab]）顯示出良好的抗癌活性。
在后期更大范圍的聯合治療試驗中：
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截止2017年6月15日，共治療68例患者，57%的患者曾接受過抗CTLA-4藥物治療，46%的患者曾接受過3種藥物治療；
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在61例有效評估的患者中，ORR（客觀緩解率）為11.5%，DCR（疾病控制率）為49%；
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無論PD-L1表達與否，LAG-3表達超過1%的患者其響應率比LAG-3表達小于1%的患者高出3.5倍。
綜合反映出二者聯合使用良好的抗腫瘤療效。
聯合治療試驗結果一覽
溶瘤病毒注射促進腫瘤內T細胞浸潤，改善抗PD-1免疫治療
溶瘤病毒是一類能有效感染并消滅癌細胞的病毒。從機理上看，它不僅能直接殺傷腫瘤，而且還能刺激人體免疫反應，也可與免疫檢查點抑制劑聯合使用，增強免疫治療敏感性。
以Talimogene laherparepvec（T-VEC）溶瘤病毒為例。
T-VEC是一種經基因改造過的1型單純皰疹病毒，可選擇性地在腫瘤中復制并產生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，從而增強抗原釋放、表達和全身抗腫瘤免疫反應。
在之前的3期臨床試驗中，與皮下注射GM-CSF相比，腫瘤內注射T-VEC治療晚期黑色素瘤的持久反應率有所提高。而其與CTLA-4抑制劑Ipilimumab聯合試驗則顯示了比單獨使用Ipilimumab更好的抗腫瘤活性，且無額外毒性，這些結果是非常令人鼓舞的，特別是在溶瘤免疫治療領域。?在一項由加州大學洛杉磯分校參與開展的，針對21例晚期黑色素瘤患者聯合T-VEC與PD-1抗體藥物Pembrolizumab治療1b期臨床試驗中發現，
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腫瘤的客觀緩解率高達62%，其中33%為完全緩解；
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而對聯合治療有反應的患者，在T-VEC治療后，其腫瘤中CD8+T細胞增多，PD-L1蛋白表達升高，多個腫瘤細胞亞群中IFN-γ基因表達增加；
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聯合治療的反應似乎與基線CD8+T細胞浸潤或基線IFN-γ信號無關。
這些結果提示，這一聯合療法的緩解率高于單獨使用Pembrolizumab或T-VEC治療的預期緩解率（通常約為35%-40%）。
溶瘤病毒結合抗pd -1治療增強了對癌癥的免疫識別，導致晚期黑色素瘤患者的高反應率
免疫治療+抗血管治療
聯合其他治療方法，包括抗血管生成藥物，是目前正在研究的許多提高免疫治療反應率和持續時間的策略之一。事實上，血管生成和免疫抑制被描述為可以同時發生的密切相關的過程。兩者都是參與非病理組織修復的生理機制，可用于腫瘤治療。
有趣的是，抗血管生成藥物會增加腫瘤缺氧并減少腫瘤內血管的數量。另一方面，各種促血管生成分子已被證明存在于癌癥免疫循環的連續步驟中，如抗原遞呈→T細胞啟動→T細胞轉運→T細胞腫瘤浸潤，與一系列免疫抑制作用有關。
T細胞不能進入腫瘤的一個原因可能是物理和生化障礙。腫瘤的一個標志性特征是產生異常組織結構，腫瘤的血管網絡和很多細胞外基質蛋白的表達都發生了顯著變化。腫瘤的血管網絡通過導致黏附分子的調控失常防止T細胞的遷移，這是T細胞浸潤的一大障礙。同時，腫瘤增生造成的缺氧環境也有利于產生免疫抑制的腫瘤微環境。
值得注意的是，腫瘤包括熱腫瘤，即周圍有活化的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），還有“冷”腫瘤，即邊緣缺少TILs或是被排斥的淋巴細胞。腫瘤中免疫細胞浸潤的存在或缺乏是影響多種免疫治療效果的重要方面。
目前正在研究的各種治療策略，目的就是重塑腫瘤微環境，使得腫瘤血管正常化，血管網絡正常化，以減少缺氧環境，提高1型輔助T淋巴細胞的浸潤和活性，使得免疫功能得到恢復。
而調控血管生成的分子可以通過至少三種方式影響免疫細胞及其與腫瘤的相互作用：
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當它們與免疫細胞表達的同源受體結合時產生直接影響；
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誘導內皮細胞蛋白表達改變的間接效應；
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通過促進血管正常化或減少新生血管而產生的間接物理效應。
血管生成調節因子對免疫系統有三種既定的影響
2019年，拜耳、BMS和Ono三家公司簽訂臨床合作協議，評估拜耳的激酶抑制劑Stivarga（regorafenib）和BMS/Ono的抗PD-1單抗Opdivo（nivolumab）聯合使用的療效。該療法用于治療微衛星穩定性轉移性結直腸癌（MSS mCRC）患者。
這里提到的Stivarga能夠抑制促進腫瘤生長的多種激酶，其中包括介導VEGF信號通路的激酶。
一項稱為REGONIVO的1b期臨床試驗中，Stivarga和Opdivo聯用顯示出了良好的初步療效：
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ORR為40%（98%CI 26~55），疾病控制率（DCR）為88%（95%CI 76~96）；
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GC患者治療反應率為44%，所有對治療存在響應GC患者均微衛星穩定（MSS）；
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MSS的CRC患者治療反應率為33%，CRC患者人群的總體治療反應率為36%；
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對比治療前后，出現腫瘤客觀反應的患者中可觀察到FoxP3hiCD45RA-Tregs的減少。
此外有研究證明，在結直腸癌CT26小鼠模型中使用抗PD-1抗體聯合抗VEGF抗體后，抗腫瘤效果得到改善，與對照組相比，腫瘤生長平均降低約75%。同樣，在注射了小鼠結腸癌C26細胞的腫瘤小鼠中，與單獨治療相比，聯合使用抗VEGFR2和抗PD -1單克隆抗體治療可增強對腫瘤生長的抑制作用。可見免疫治療聯合抗血管治療的優良前景。
部分臨床組合試驗進程一覽
隨著免疫系統針對新靶點研究的不斷推進，以及相關臨床試驗的廣泛開展，我們相信，腫瘤免疫組合療法也將迎來更多可能，從而在響應率及不良事件改善率方面呈現更好的效果~
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